Ioannes III Doukas Vatatzes kết hôn lần đầu với Eirene Lascarina, con gái của vị hoàng đế tiền nhiệm Theodoros I Laskaris vào năm 1212.[10] Họ có một đứa con trai chính là vị hoàng đế tương lai Theodoros II Doukas Laskaris. Eirene bị ngã ngựa và vết thương nặng đến nỗi không thể có con được nữa.

Eirene tình nguyện rút về sống trong một tu viện, lấy pháp danh là Eugenia, và qua đời ở đây vào năm 1239.[10] Ioannes III kết hôn với người vợ thứ hai Constance II nhà Hohenstaufen,[10] cô con gái ngoài giá thú của Hoàng đế Friedrich II có với tình nhân của ông tên là Bianca Lancia. Hai người không có con chung.